„Huszonkét év után, amelyet az általam úgy imádott sportágban töltöttem, elhatároztam, hogy bejelentem visszavonulásomat a profi ökölvívástól. Miután a családommal és a csapatommal részletesen is megvitattuk a dolgokat arra a következtetésre jutottunk, hogy itt az idő letenni a kesztyűket és egy új fejezetet nyitni az életemben. Én felhagyok az ökölvívással, de a sporttal nem.” – mondta Antonio Margarito Montiel.
A harmincnégy esztendős ”Tijuanai tornádó” 1994. január 14-én Jose Trujillo pontozásos legyőzésével mutatkozott be a profik táborában. Margarito karrierje nem indult túl fényesen, ugyanis első tizenöt mérkőzéséből hármat elveszített. A Rodney Jones elleni fiaskó után, azonban megtáltosodott és meg sem állt a világbajnoki címmérkőzésig.
2001. július 21-én első világbajnoki összecsapásán a WBO (Boksz Világszervezet) váltósúlyú bajnokával, Daniel Santosszal csapott össze. Margaritónak már az első menetben egy véletlen összefejelésnél csúnyán megsérült a jobb szeme, emiatt a mérkőzés no contesttel ért véget. A következő év elején Antonio Diaz legyőzésével már megszerezte a WBO övét, amelyet 2004. szeptemberében Santos ellen elveszített.
Következő összecsapásán (Sebastian Andres Lujan) visszaszerezte a bajnoki címet. 2007-ben Paul Williams ellen ismét elveszítette titulusát. Egy évvel később Kermit Cintron kiütésével a derekára csatolhatta az IBF (Nemzetközi Bokszszövetség) világbajnoki övét. A címét egyszer sem védte meg. 2008. július 26-án a 11. menetben megfékezte Miguel Ángel Cottót, ezzel a WBA (Boksz Világszövetség) világbajnoka lett.
Utolsó négy mérkőzéséből hármat (Shane Mosley, Manny Pacquiao, Cotto) elveszített. A Mosley elleni találkozó után szabálytalan bandázs miatt eltiltották. A csúfos vereségek ellenére a bokszvilág egy újabb legendával lett szegényebb.